Nelson là soái hạm của Hạm đội Nhà vào lúc được đưa vào hoạt động. Năm 1931, thủy thủ trên cả Nelson lẫn Rodney đều đã tham gia cùng thủy thủ trên các tàu chiến khác trong cuộc cuộc binh biến Invergordon. Ngày 12 tháng 1 năm 1934 nó bị mắc cạn tại bãi ngầm Hamilton ngay phía ngoài Portsmouth, khi nó chuẩn bị tham gia cùng hạm đội Nhà đi đến Tây Ấn.

Nelson được cải tiến đôi chút trong những năm 1930 và đang trong thành phần của Hạm đội Nhà khi Chiến tranh Thế giới thứ hai nổ ra vào tháng 9 năm 1939. Trong các ngày 25 và 26 tháng 9 nó đảm trách vai trò hộ tống trong các hoạt động trục vớt và cứu hộ tàu ngầm HMS Spearfish. Nelson được bố trí đến Bắc Hải vào tháng 10 đối phóng một đội hình các tàu tuần dương và tàu khu trục Đức, tất cả chúng đều dễ dàng lẩn tránh nó. Vào ngày 30 tháng 10, nó bị tàu ngầm Đức U-56 tấn công gần quần đảo Orkney, bị đánh trúng 3 quả ngư lôi, nhưng không có quả nào phát nổ. Sau đó nó lại bị bỏ rơi trong một cuộc săn đuổi vô vọng các tàu chiến-tuần dương Đức. Vào tháng 12 năm 1939 nó trúng phải một quả thủy lôi được rải bởi tàu ngầm U-31 ngoài khơi bờ biển Scotland và phải vào ụ tàu để sửa chữa cho đến tháng 8 năm 1940.

Khi quay trở lại hoạt động, Nelson đi đến Rosyth đề phòng việc Anh Quốc bị tấn công[3] rồi sau đó được bố trí đến eo biển Anh Quốc. Từ tháng 4 đến tháng 6 năm 1941 nó đảm nhiệm việc hộ tống các đoàn tàu vận tải tại Đại Tây Dương. Vào cuối tháng 5 nó có mặt tại Freetown và được lệnh đi đến Gibraltar sẵn sàng để tham gia vào việc truy đuổi thiết giáp hạm Đức Bismarck.

Vào tháng 6 năm 1941, Nelson, lúc này đang ở Gibraltar, được phân về Lực lượng H để hoạt động tại Địa Trung Hải trong vai trò hộ tống. Ngày 27 tháng 9 năm 1941, nó bị hư hại nặng trong một cuộc tấn công bằng ngư lôi của máy bay thuộc Hải quân Ý và bị buộc phải quay về Anh để sửa chữa cho đến tận tháng 5 năm 1942. Nó quay trở lại chiến trường Địa Trung Hải như là soái hạm của Lức lượng H vào tháng 8 năm 1942, đảm nhiệm vai trò hộ tống cho các đoàn tàu vận tải cung cấp hàng tiếp liệu đến Malta. Nó hỗ trợ cho Chiến dịch Torch nhằm đổ bộ lực lượng Đồng Minh lên Bắc Phi chung quanh Algérie vào tháng 11 năm 1942, cho cuộc đổ bộ lên Sicilia vào tháng 7 năm 1943, và bắn pháo bờ biển hỗ trợ các hoạt động tại Salerno vào tháng 9 năm 1943. Văn kiện về việc Ý ngừng bắn đã được ký kết giữa Tướng Dwight D. Eisenhower và Thống chế Pietro Badoglio bên trên chiếc Nelson vào ngày 29 tháng 9 năm 1943.

Nelson quay trở về Anh cho một đợt tái trang bị vào tháng 11 năm 1943 bao gồm việc bổ sung rộng rãi hệ thống hỏa lực phòng không. Khi quay trở lại hoạt động, nó tham gia hỗ trợ cho cuộc Đổ bộ Normandy; nhưng sau khi trúng phải hai quả thủy lôi vào ngày 18 tháng 6 năm 1944, Nelson được gửi đến xưởng hải quân Philadelphia tại Pennsylvania, Hoa Kỳ để sửa chữa. Nó quay trở lại Anh vào tháng 1 năm 1945 rồi sau đó được bố trí đến Ấn Đô Dương, đi đến Colombo vào tháng 7. Nó hoạt động tại khu vực chung quanh bán đảo Malaysia trong khoảng ba tháng, cho đến khi lực lượng Nhật Bản còn lại tại đây chính thức đầu hàng bên trên nó tại George Town, Penang vào ngày 2 tháng 9 năm 1945.

Nelson quay trở về nhà vào tháng 11 năm 1945, trở thành soái hạm cho hạm đội Nhà cho đến khi được chuyển thành một tàu huấn luyện vào tháng 7 năm 1946 rồi được ngưng hoạt động vào tháng 2 năm 1948. Trong vài tháng, nó được sử dụng như một tàu mục tiêu để thực tập ném bom trước khi bị tháo dỡ vào ngày 15 tháng 3 năm 1949 tại Inverkeithing.